新規エストロゲン受容体リガンド

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を、医薬として許容可能な担体と共に含む医薬組成物を提供し、式中、Ｒ３は、ＯＲＡ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、およびＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、Ｒ６は、本明細書に定義されたある種の環式基から選択され、残りの基は本明細書に定義されている。これらの化合物のほとんどは新規である。本発明はまた、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防における、そのような化合物の使用を提供する。
公开号:JP2011516523A
申请号:JP2011503433
申请日:2009-04-08
公开日:2011-05-26
发明作者:マティアス ウェナーストール；エリザベート カリン；ダニエル ノーテバーグ
申请人:カロ バイオ アクチェブラーグ；
IPC主号:C07D307-80

专利说明:

[0001] 本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、および抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、結腸、乳房、子宮、および前立腺の癌などのエストロゲン受容体に関連する疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法に関する。]
背景技術

[0002] エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関連する代謝産物である。エストラジオールがエストロゲン受容体に結合することによって、受容体の二量体化が起こり、次いで二量体はＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、下流のＤＮＡのＥＲＥからｍＲＮＡへの転写に関与する他の転写因子をリクルートし、このｍＲＮＡは最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子、もっとも顕著にはｆｏｓおよびｊｕｎの媒介によって間接的になる可能性がある。多数の遺伝子の発現がエストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は多くの細胞型で発現するため、天然ホルモンまたは合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に甚大な影響を及ぼし得る。]
[0003] 歴史的には、ただ１種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第２の亜型（ＥＲ−β）が発見された。「古典的な」ＥＲ−α、より最近発見されたＥＲ−βは共に種々の組織に広く分布しているが、それにもかかわらずこれらは著しく異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−βいずれかに選択的である合成リガンドは、望ましくない副作用を低減しながら、エストロゲンの有益な効果を維持する可能性がある。]
[0004] エストロゲンは、雌の性的発育に重要である。さらにエストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、さらに神経保護効果を有すると考えられる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつ、および認知障害などのいくつかの疾患に関連している。反対に、乳癌および子宮癌、ならびに子宮内膜症などのある種の増殖性疾患はエストロゲンに刺激され、したがって抗エストロゲン剤（すなわち、エストロゲンアンタゴニスト）は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性がある。]
[0005] 様々な形態の抑うつ病の治療における天然エストロゲン、１７β−エストラジオールの有効性も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性が、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、およびそれに続くセロトニン合成によって媒介される可能性のあることが示されている（例えば、Ｌｕ Ｎ Ｚ、Ｓｈｌａｅｓ Ｔ Ａ、Ｃｕｎｄｌａｈ Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ Ｓ Ｅ、Ｌｙｌｅ Ｒ Ｅ、Ｂｅｔｈｅａ Ｃ Ｌ、「Ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｅｒｏｉｄ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｏｆ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ １１：２５７〜２６７、１９９９参照）。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮、および卵巣組織への増殖作用のリスクが増大するため、その広範囲にわたる長期的な使用を排除している。エストロゲン受容体、ＥＲβの同定により、ＥＲαによって媒介される増殖作用なしに所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定する手段が提供された。このように、ＥＲβ選択性を有する治療剤は、抑うつの治療において潜在的に特に有効であることが示された。]
[0006] ある種のベンゾフラン化合物はそれ自体、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、（１２）、２４８１〜２４９０；Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９、５２（８）、７６７〜７７４；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１９７４、（９−１０ ｐｔ．２）、２２２５〜２２３２；およびＣｏｍｐｔｅｓ Ｒｅｎｄｕｓ ｄｅｓ Ｓｅａｎｃｅｓ ｄｅ ｌ'Ａｃａｄｅｍｉｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｅｒｉｅ Ｃ：Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ、１９６７、２６５（５）、３２０〜３２３から知られている。これらの文献はいずれも、これらの化合物がどのような生物活性を有することも開示していない。]
[0007] ある種のベンゾフランはエストロゲン受容体において生物活性を有することが知られており、Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １９９１、６（５）、４１７〜４２６；ＤＥ４１１７５１２；ＷＯ０３／０５１８６０；およびＷＯ２００７／０４７２０４を参照されたい。]
発明が解決しようとする課題

[0008] 負の副作用を伴わず、エストロゲン補充療法と同じ正の応答を生じることのできる化合物が当技術分野で求められている。身体の種々の組織で選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も求められている。]
[0009] 本発明に用いられる化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであり、それ自体が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌を含む、エストロゲン機能に関連する様々な状態の治療または予防に有用である可能性がある。]
課題を解決するための手段

[0010] 本発明者等は、ある種のベンゾフラン化合物が有用な生物活性を有することを見出した。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を含み、]
[0011] ]
[0012] 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＯＲＡ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、およびＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成し、前記５、６、または７員環式基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択された１または２個の基で場合により置換されており、
Ｒ６は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または環上１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルコキシアルキル、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されているＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＳＨ、およびＳＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＯＲＡであり、
Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。]
[0013] 上に定義した化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであることが見出された。したがって、これらの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防に使用される。]
[0014] したがって、本発明は、上に定義した化合物を医薬として許容可能な担体と共に含む医薬組成物、薬剤として用いるための上に定義した化合物、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を治療または予防する薬剤を製造するための上に定義した化合物の使用、および治療有効量の上に定義した化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてエストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。上に定義したほとんどの化合物は新規であり、したがって本発明はさらにそれらの化合物自体を提供し、前記化合物は上に定義したものであり、ただし（ｉ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９のすべてがメトキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ１０のすべてが水素原子を表す場合、Ｒ６は、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニル以外の基を表し、（ｉｉ）Ｒ３およびＲ８の両方がメトキシ基を表し、Ｒ２がイソプロポキシ基を表し、Ｒ９がヒドロキシまたはイソプロポキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ１０のすべてが水素原子を表す場合、Ｒ６は、３，４，５−トリメトキシフェニル以外の基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ８の両方がメトキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０のすべてが水素原子を表す場合、Ｒ６は、フェニル以外の基を表す。]
[0015] 本発明に用いられる化合物はキラル（不斉）中心を含有することができ、または分子は全体としてキラルであることができる。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内である。]
[0016] 本発明は、エストロゲン受容体リガンドである化合物を用いる。本明細書では、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を包含することが意図される。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。このリガンドは、ＥＲβ選択的であることができ、またはＥＲαとＥＲβの混合活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびＥＲαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。しかしながら一般に、これらの化合物は、活性（一般にアゴニスト活性、化合物のほとんど）およびβ受容体の選択性の改善された組合せを有する。]
[0017] 好ましくは、ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。より好ましくは、ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、ＲＡは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、例えばＲＡは、水素であることができる。]
[0018] 好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の少なくとも１つ、例えば少なくとも２つ、例えば３つすべては、水素を表す。]
[0019] 好ましい一実施形態において、Ｒ３は、ＯＲＡおよびＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、ＲＡは、上記の好ましい意味の１つを有し、各ＲＢは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキル、特に水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。特に、Ｒ３は、ヒドロキシ基を表す。一実施形態において、Ｒ３が−ＯＣ１〜４アルキルを表すとき、適切には、Ｒ８は、−ＯＣ１〜４アルキル以外の基を表し、例えばＲ３が−ＯＣＨ３を表すとき、適切には、Ｒ８は、−ＯＣＨ３以外の基を表す。]
[0020] 好ましい一実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５に関して上述した好ましい基の１つを表す。]
[0021] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳ、好ましくはＮから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成し、前記５、６、または７員環式基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択された１または２個の基で場合により置換されている。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は一緒に、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨ−基を表し、この場合、前記複素環はそれが縮合しているフェニル環と共にベンゾイミダゾール、インドール、または特にインダゾール基である。Ｒ３およびＲ４を一緒に含む複素環において、Ｒ３位でフェニル環に隣接する原子は、好ましくはヘテロ原子、特に窒素原子である。Ｒ３およびＲ４を含む複素環は、好ましくは非置換である。]
[0022] Ｒ６は、好ましくはＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルケニル、フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、およびＣ５〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または環上１もしくは２個の置換基で置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ６は、芳香族基、例えばフェニルまたは芳香族Ｃ５ヘテロシクリル基であり、前記基の任意の置換基は上記のとおりである。好ましいＣ５ヘテロシクリル基には、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、およびイミダゾリル、特にフラニル、チオフェニル、およびピラゾリルが含まれる。例えば、Ｒ６は、上記の置換基の１つで場合により置換されているフェニル基またはＣ５ヘテロシクリル基を表すことができる。]
[0023] 好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される。好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０の少なくとも１つ、例えば少なくとも２つ、例えば３つすべては、水素を表す。]
[0024] したがって、化合物の好ましい１つの群において、
ＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、または特に水素を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の少なくとも１つ、例えば少なくとも２つ、例えば３つすべては、水素を表し、
Ｒ３は、Ｎ（ＲＢ）２（各ＲＢは独立して、水素およびＣ１〜４アルキルを表す）、または好ましくはＯＲＡを表し、
Ｒ４は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５に関して上述した好ましい基の１つを表すか、または
Ｒ３およびＲ４は一緒に、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、または特に−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
Ｒ６は、芳香族基、例えばフェニルまたはＣ５ヘテロシクリル基を表し、この基は非置換であるか、または環上１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、および１から３個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリフルオロメチル、特に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルを表し、好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０の少なくとも１つ、例えば少なくとも２つ、例えば３つすべては、水素を表す。]
[0025] 式Ｉの化合物には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
７−ジブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（１−メトキシ−エチル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−５−オール；
７−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−［７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ｍ−トリル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−２−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
５−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−フェノキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
３−ビフェニル−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
１−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−（３−エチルスルファニル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−キノリン−５−イル−ベンゾフラン−５−オール；
１−｛５−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−２’，３’−ジヒドロ−［３，５’］ビベンゾフラニル−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−フェニル−ビニル）−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；
３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；
３−フラン−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−５−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−２−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
３−（２−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
（Ｅ）−３−｛２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−アクリロニトリル；
３−（２−ブトキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド；
３−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；
２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルバルデヒド；
２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル；
７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド；
７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−［７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル；
３−（３−シアノ−フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；
５−（５−メトキシ−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；および
２−［７−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル。]
[0026] 上に示した化合物名は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５によるＩＵＰＡＣおよび／またはＩＳＩＳ ＤＲＡＷ Ａｕｔｏｎｏｍ２０００に従って作成した。]
[0027] 式Ｉの化合物に存在する置換基に応じて、化合物はエステル、アミド、および／または塩を形成することができる。薬に用いるのに適した式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬として許容可能なものである。しかしながら、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩、溶媒和物、および生理的機能性誘導体の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内である。「生理的機能性誘導体」という用語は、例えば体内で式（Ｉ）の遊離化合物に転換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。エステルおよびアミドは生理的機能性誘導体の例である。]
[0028] 適切な塩には、式Ｉの化合物の塩基性基と有機または無機酸との反応によって形成されたものが含まれる。特に、適切な塩には、鉱酸、非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、例えばヒドロキシカルボン酸など、例えばアミノ酸など、または非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが含まれる。医薬として許容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシン、およびアルギニンから形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬として許容可能ではないが、化合物および医薬として許容可能なそれらの酸付加塩を得るうえで中間体として有用である可能性がある。]
[0029] 式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なエステルおよびアミドは、適切な酸との反応によって転換された適切な基、例えばＯＨ基またはＮＲ３基を有することができる。]
[0030] 有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、その中で反応する、またはそこから沈澱または結晶化する溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。]
[0031] レシピエントに投与されると、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝産物もしくは残留物に転換されることのできる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは例えば体内で、例えば血液中の加水分解によって、医療効果を有する活性形態に転換されることができる。医薬として許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらを参照により本明細書に組み込む。]
[0032] 特定の場合に別段の制限のないかぎり、以下の定義を、本明細書を通じて用いられる用語に適用する。]
[0033] 本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、およびヘキシル基が含まれる。非分岐アルキル基のなかで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基のなかで、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピル、および１−エチルブチル基を挙げることができる。]
[0034] 本明細書では、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、ここで「アルキル」は上記のとおり用いられる。アルコキシ基の例には、メトキシおよびエトキシ基が含まれる。他の例には、プロポキシおよびブトキシが含まれる。]
[0035] 本明細書では、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。好ましいアルケニル基には、エテニル、１−プロペニル、および２−プロペニルが含まれる。]
[0036] 本明細書では、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが含まれる。好ましいアルキニル基には、エチニル１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれる。]
[0037] 本明細書では、用語「シクロアルキル」は、環系の飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式であることができる。二環式基は、例えば縮合または架橋していてよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。単環式シクロアルキル基の他の例には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルが含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は単環式である。]
[0038] 本明細書では、用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。ナフチル基は、１位または２位を介して結合していることができる。二環式芳香族基において、環の１つは、例えば部分的に飽和していることができる。そのような基の例には、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。具体的には、用語Ｃ５〜１０アリールは、単環式または二環式芳香族基に５から１０個の炭素原子を含む基を意味するために本明細書で用いられる。特に好ましいＣ５〜１０アリール基はフェニルである。]
[0039] 本明細書では、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が特に好ましい。]
[0040] 本明細書では、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、およびフルオロブチル基が含まれ、ジハロアルキル基の例には、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が含まれ、トリハロアルキル基の例には、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が含まれる。]
[0041] 本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１つまたは複数のヘテロ原子で置換されている、炭素原子の芳香族または非芳香族環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば単環式または二環式であることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環に、または環の１つのみに、１つまたは複数のヘテロ原子が存在できる。ヘテロ原子は、好ましくはＯまたはＮである。適切な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−オキシドが含まれる。単環式へテロシクロアルキル環の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびアゼパニルが含まれる。]
[0042] 環の１つが非芳香族である、二環式複素環式環の例には、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、およびベンゾアゼパニルが含まれる。]
[0043] 単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが含まれ、二環式ヘテロアリール基の例には、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、およびベンゾドロキサゾールが含まれる。]
[0044] 好ましいヘテロシクリル基の例には、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジル、およびインドリルが含まれる。好ましいヘテロシクリル基には、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルも含まれる。]
[0045] 本明細書では、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は上に概説した意味を有すると理解される。]
[0046] 上記のとおり、本明細書に定義の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。化合物は、エストロゲン受容体モジュレータとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであることができる。]
[0047] したがって、化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療に用いることができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである化合物（本発明のほとんどの化合物が含まれる）は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。]
[0048] アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる臨床状態には、これに限定されるものではないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関連する障害が含まれる。]
[0049] 化合物は、以下の骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関連する障害の治療または予防に特に適用される。]
[0050] 治療効果を達成するために必要とされる活性成分の量は、当然ながら特定の化合物、投与経路、対象の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能を含む治療される対象、ならびに治療される特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変化することになる。普通に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防ぐ、進行に対抗する、または進行を阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方できる。]
[0051] 指示した効果のために用いられるとき、本発明の経口投与量は、成人では、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、もっとも好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。経口投与の場合、組成物は、好ましくは治療される患者への投与量を対症的に調整するために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムを含有する個別単位で提供される錠剤形態、または他の提示形態で提供される。薬剤は典型的に、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内投与では、もっとも好ましい用量は、定速注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回１日量で投与することができ、または全日投与量は、１日２、３、または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で、または当業者によく知られている経皮パッチの形態を用いる経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、当然ながら投与計画を通じて断続的ではなく連続的となる。]
[0052] 活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は医薬製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、一般式Ｉの化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩、ならびに医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では集合的に「担体」材料と呼ぶ）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、下記の医薬製剤の形態をとることができる。]
[0053] 本発明による医薬製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内（ボーラスまたは注入）、および関節内を含む）、吸入（様々な型の定量加圧エアロゾルによって発生させることのできる微粒子ダストまたはミストを含む）、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内、および局所（皮膚、口腔内、舌下、および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、もっとも適切な経路は、例えばレシピエントの状態および障害によって決定することができる。]
[0054] 製剤は、好都合には単位剤形として存在することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、活性成分を１種または複数の副成分を構成する担体と化合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を均一かつ密接に液体担体もしくは微細固体担体、またはその両方と化合させ、その後、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。]
[0055] 経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、または錠剤などの個別単位として、粉末または顆粒剤として、例えば水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液、例えばエリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、またはシロップ剤として、あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供することもできる。]
[0056] 錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合により被覆または分割化することができ、錠剤中の活性成分を緩徐放出または制御放出するように製剤化することができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用することによって、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いることによって達成できる。本発明の化合物は、リポソームで投与することもできる。]
[0057] 経口投与用の典型的な組成物には、例えば嵩を付与する微結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当分野で知られているものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁剤、ならびに、例えば微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、および／またはラクトース、および／または当分野で知られているものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤を含有することができる即時放出錠剤が含まれる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。崩壊剤には非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。式Ｉの化合物は、舌下および／または口腔内投与によって口腔から送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、用いることのできる典型的な形態である。典型的な組成物には、本発明の化合物を、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に製剤化しているものが含まれる。そのような製剤には、セルロース（アビセル）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含むこともできる。そのような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜付着を補助する賦形剤、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）などの放出制御剤を含むことができる。製造および使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、および安定剤も添加することができる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体形態での経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。]
[0058] 化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、１，２ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。]
[0059] 非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性または非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性または非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、上に記載したような滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。非経口投与用の典型的な組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液などの非経口的に許容される適切な非毒性希釈剤または溶媒、あるいは合成モノグリセリドまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む他の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を含有することができる注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。]
[0060] 経鼻、エアロゾル、または吸入投与用の典型的な組成物には、例えばベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、および／または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤または分散剤を含有することができる、生理食塩水の液剤が含まれる。]
[0061] 直腸投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。そのような担体は典型的に、常温では固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する。]
[0062] 例えば口腔または舌下投与による口中の局所投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味をつけた基剤に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの基剤に活性成分を含むトローチ剤が含まれる。局所投与用の典型的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体を含む。]
[0063] 好ましい単位投与量製剤は、上に記載した有効用量、またはその適切な画分の活性成分を含有する。]
[0064] 本発明の製剤は、特に上に挙げた成分に加えて、当該製剤の種類を考慮して、当分野で通常用いられる他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含むことができることが理解されるべきである。]
[0065] 本明細書に定義の化合物は、薬剤において単独の活性成分として用いることができるが、本化合物は１種または複数の追加の活性剤と組み合わせて用いることもできる。そのような追加の活性剤は、本明細書に定義のさらなる化合物であってよく、あるいは異なる治療剤、例えば抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、または骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬活性材料であることができる。例えば、本明細書に定義の化合物は、有効量の抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホナート、またはカテプシンＫ阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて、有効に投与することができる。抗うつ剤の非限定的な例には、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、オピオイド、選択的セレトニン（ｓｅｒｅｔｏｎｉｃ）再取り込み促進剤、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウム、ならびに非定型抗精神病薬が含まれる。ＳＳＲＩ類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、ＳＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、ベンラフェキシン、シタロプラム、パロキセチン、エシタロプラム、フルボキサミンが含まれ、ＳＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、ＤＲＩおよびＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、ＴＣＡ類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン（ドスレピン）が含まれる。非定型抗精神病薬の例には、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、およびドーパミン部分アゴニストが含まれる。抗不安薬の非限定的な例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピン（ｎｏｎ−ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）が含まれる。ベンゾジアザピンの例には、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが含まれる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、バルビツラート、およびメプロバマートが含まれる。１種または複数のこれらの追加の抗うつ剤を組み合わせて用いることができる。]
[0066] 前記有機ビスホスホナートの非限定的な例には、アデンドロナート（ａｄｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、リセドロナート、ピリドロナート、パミドロナート、チルドロナート、ゾレドロナート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホナートには、アレンドロナート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。もっとも好ましいのはアレンドロナート一ナトリウム三水和物である。]
[0067] ビスホスホナートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホナート経口有効性、哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的要因および身体的要因によって変化することになる。したがって、正確な医薬有効量は前もって特定できないが、介護者または臨床医によって容易に決定され得る。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から通常の実験によって決定できる。一般に、ビホスホナートの適切な量は、骨吸収阻害効果が得られるように選択され、すなわちビホスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホナートの有効経口用量は、典型的に体重１ｋｇ当たり約１．５から約６０００μｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０から約２０００μｇである。]
[0068] アレンドロナート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物の場合、単位投与量は典型的に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち対応する酸に基づいて、約８．７５ｍｇから約１４０ｍｇのアレンドロナート化合物を含む。]
[0069] 本明細書に定義の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような組合せの個々の成分は、治療過程中の異なる時点で別々に投与することができ、または分割もしくは単一組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明はそのような同時または交互治療のすべての投与計画を包含するものであると理解され、用語「投与する」はそれに応じて解釈される。本発明の化合物とエストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組合せの範囲は、原理的にはエストロゲン機能に関連する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されるであろう。]
[0070] 本明細書に定義の化合物と組み合わせて用いられるとき、上記の他の治療剤は、例えば医家向け医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ））に指示された量、あるいは別に当業者によって決定された量で用いることができる。]
[0071] 化合物を１種または複数の他の治療剤と組み合わせて、同時または連続して用いる場合、以下の組合せ比および投与量範囲が好ましい。]
[0072] 抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホナート、またはカテプシンＫ阻害剤と組み合わせるとき、本明細書に定義の化合物は、約１０：１から約１：１０の範囲内の追加薬剤との重量比で用いることができる。]
[0073] 上記の本発明の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体に機能不全に関連する状態を診断するための診断薬としても使用される。例えば、そのような化合物は、放射性標識されていることができる。]
[0074] 上記の本発明の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストを発見する方法において参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、標識された形態の本発明の化合物のような本明細書に定義の化合物を参照化合物として用いることを含む、エストロゲン受容体のリガンドを発見する方法を提供する。例えば、そのような方法は、エストロゲン受容体結合特性、例えば当該本発明の化合物と比べて強いエストロゲン受容体結合特性を有するさらなる化合物の存在によって、化合物のエストロゲン受容体との結合が低減される競合的結合実験を含むことができる。]
[0075] 本発明の化合物の多数の合成経路を当業者は考案することができ、以下に記載する可能な合成経路は本発明を限定するものではない。ベンゾフランを合成するための多くの方法が文献にあり、いくつかの可能な合成経路を図式的に以下に示す。適切な場合、初めに生成された本明細書に定義した任意の化合物を、既知の方法によって、本明細書に定義した別の化合物に転換できる。]
[0076] ]
[0077] ]
[0078] ]
[0079] スキーム３を用いるとき、以下の一般的方法を用いた。ボロン酸（０．１ｍｍｏｌ、２当量）をマイクロ波バイアルに秤量した。炭酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）を水（０．５ｍｌ）に溶解し、添加した。ベンゾフラン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＥ（１ｍｌ）に溶解し、添加した。テトラキス（２ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）をエタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、栓をして、１４０度で３分間、マイクロ波オーブンで照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣバイアルに濾過し、酸性緩衝液中２０〜１００％水／アセトニトリル勾配を用いてクロマトグラフィを行った。１６〜２４分の範囲のＵＶピークを集めた。大部分の反応では、主要なピークは約１８分で溶出する。分画管を蒸発させ、残留物をアセトンに溶解し、予め秤量したバイアルに移した。バイアルを蒸発乾固し、一晩真空下に保持し、秤量した。]
[0080] 乾燥した化合物を、隔壁を備えたバイアル中、シクロヘキセン（２１ｕｌ）を含有するＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、窒素でフラッシュし、ドライアイス／アセトン浴において、アルミナブロック中で冷却した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、２００ｕＬ）をシリンジで添加した。バイアルを１０度に到達させ、その後、一晩４度で保持した。]
[0081] 反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｕｌ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ（１ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。重炭酸ナトリウム溶液をＤＣＭ（１ｍｌ）でもう１回洗浄した。相分離膜を用いて、相を分離した。有機相を蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで同定した。分析的ＨＰＬＣで純度を求めた。]
[0082] ]
[0083] スキーム４の２つの変形を次のように用いた。]
[0084] 方法Ａ
ボロン酸またはピナコラート（０．２ｍｍｏｌ、２当量）をマイクロ波バイアルに秤量した。炭酸セシウム（０．２ｍｍｏｌ、２当量）を水（３２６ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、この溶液０．２ｍｌを各バイアルに添加した。２−（４−アセトキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−メチル−ベンゾフラン−５−イルエステル（０．１ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１９．７ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、この溶液２ｍｌを各バイアルに添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）を乾燥粉末として各バイアルに添加した。磁石を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、栓をして、１５０度で６０分間、マイクロ波にかけた。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を乾燥メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｕｌ）に溶解し、室温で３時間、数滴の１Ｍナトリウムメトキシド溶液で処理した。反応混合物をＨ＋樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５）で１５分間中和し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィを行った。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで同定した。分析的ＨＰＬＣで純度を求めた。]
[0085] 方法Ｂ
酢酸２−（４−アセトキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−メチル−ベンゾフラン−５−イルエステル（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解し、バイアルに分配した。ＬｉＣｌ（２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、７当量）およびテトラキス（０．０５当量）をスパチュラで添加した。バイアルを再び窒素でフラッシュした。スズ試薬をピペットで添加した（０．０８９ｍｍｏｌ、１．２当量）。バイアルに栓をし、１００度で１０分間、マイクロ波にかけた。]
[0086] 溶媒を真空遠心法によって除去し、残留物を乾燥メタノール（２ｍｌ）に溶解した。数滴の１Ｍナトリウムメトキシド溶液を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ＋樹脂）で中和し、濾過し、窒素流を適用して１．５ｍｌに蒸発させ、２０〜５０％ＡＣＮ、２０分酸性勾配を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した。]
[0087] 以下の実施例は本発明を例示するものである。]
[0088] ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール（Ｅ１）]
[0089] ]
[0090] （ａ）酢酸２−（４−アセトキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−イルエステル
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール（ＷＯ０３／５１８６０に従って調製、１６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ）と混合し、室温で一晩撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ｉｓｏｌｕｔｅ相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させて、定量的収率で表題化合物を得た。]
[0091] （ｂ）酢酸２−（４−アセトキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−メチル−ベンゾフラン−５−イルエステル
酢酸２−（４−アセトキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−イルエステル（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、臭素（３．５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間、その後、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、定量的収率で表題化合物を得た。]
[0092] （ｃ）３−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
酢酸２−（４−アセトキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−メチル−ベンゾフラン−５−イルエステル（２ｍｇ、４．５μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、室温でＫＯＨ（２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。数滴のＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を添加して、ｐＨを１に調節した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後、相分離装置を通して濾過し、有機相を蒸発させて、定量的収率で表題化合物を得た。]
[0093] （ｄ）２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
酢酸２−（４−アセトキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−メチル−ベンゾフラン−５−イルエステル（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシ−１，１'−ビフェニル（０．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１ｍｇ、０．０００４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（４．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩撹拌した。冷却後、水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、相分離装置を通して混合物を濾過した。有機相を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（３ｍｇ、５２％）。ES/MS m/z: 317 (M+H), 315.1 (M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.66-7.61 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 6.96 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.77 (m, 1H)および2.52 (s, 3H).]
[0094] ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（Ｅ２）]
[0095] ]
[0096] （ａ）３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）氷冷溶液に、臭素（３４５μＬ、６．７１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴加し、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。オレンジの臭素色が消えるまで、混合物を過剰の亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させて、１．５３ｇ（１００％）の表題化合物を得た。]
[0097] （ｂ）３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル
撹拌した３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１．５３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．１０ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．９２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後、〜８０％の溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その後、相分離装置を通してそれを濾過し、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：１）で精製して、表題化合物を得た（１．６２ｇ、１００％）。]
[0098] （ｃ）２，５−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル
３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（５０５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２'，４'，６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、およびプロピオニトリル（１５ｍＬ）を、窒素ガス流下、還流で撹拌した。１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼン（２８７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（５ｍＬ）溶液を３０分間かけてシリンジで滴加し、添加が完了した後、混合物をさらに２時間還流で撹拌した。冷却し、水で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、相分離装置を通して濾過し、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：２）で精製して、表題化合物を得た（５５０ｍｇ、９１％）。]
[0099] （ｄ）３−ヨード−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
反応容器の周囲にアルミホイルを用いて暗所に保持した２，５−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（９５２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。過剰のＮａＨＳＯ３水溶液を添加し、スミレ色のヨウ素色が消えるまで、混合物を撹拌した。その後、相分離装置を通してそれを濾過し、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：１）で精製して、表題化合物を得た（７６２ｍｇ、１００％）。ヨード環化の参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、１０２９２〜２０２９６。]
[0100] （ｅ）５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
３−ヨード−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２'，６'−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トルエン（０．９ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：１）で精製して、表題化合物を得た（１７ｍｇ、９７％）。]
[0101] （ｆ）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、２４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（１７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、ＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）で洗浄し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１９：１）で精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、８３％）。ES/MS m/z : 328.1 (M+H), 326.2 (M-H); 1H NMR(MeOH-d4, 500MHz): 7.45-7.50 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 5H), 7.0-7.03 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 2H).]
[0102] ２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール（Ｅ３）]
[0103] ]
[0104] （ａ）４−メトキシ−２−メチル−フェノール
Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ２７（６）、１９７９、ｐｐ１４９０〜１４９４に記載の方法を用いて、２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。クロロギ酸エチル（５７１μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（６２４μＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３２μＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）氷冷溶液に３０分間かけて滴加し、混合物を℃でさらに３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をＮａＢＨ４（７５６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）氷冷溶液に４５分間かけて滴加した。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、その後、水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。エーテルの９０％が蒸発したとき、形成した沈殿物を濾別した。表題化合物は濾液に存在した。定量的収率。]
[0105] （ｂ）（２，５−ジメトキシ−３−メチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン（方法２の最初のステップに従って、４−メトキシ−２−メチル−フェノールから調製、１．６２ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２'，４'，６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（１７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびプロピオニトリル（４０ｍＬ）を、窒素ガス流下、還流で撹拌した。エチニル−トリメチル−シラン（２．０４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、混合物をさらに２時間還流で撹拌した。冷却し、水で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：３）で精製して、相当量の１−エチニル−２，５−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン（２４２ｍｇ、２１％）と共に、表題化合物を得た（３１２ｍｇ、１９％）。]
[0106] （ｃ）１−エチニル−２，５−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン
（２，５−ジメトキシ−３−メチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（３１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（３６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、相を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用い、シリカプラグ（２ｇ）を通して残留物を濾過し、定量的収率で表題化合物を得た。]
[0107] （ｄ）１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルエチニル）−２，５−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２'，４'，６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（３ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、ビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．６ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびプロピオニトリル（０．５ｍＬ）を、窒素ガス流下、還流で撹拌した。１−エチニル−２，５−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（０．５ｍＬ）溶液をシリンジで添加し、混合物をさらに２時間還流で撹拌した。冷却し、水で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：１）で精製して、表題化合物を得た（５８ｍｇ、８４％）。]
[0108] ２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
方法２に記載した最後の３ステップで、１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルエチニル）−２，５−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼンから表題化合物を調製した。ES/MS m/z: 353.3 (M+H), 351.4 (M-H); 1H NMR(MeOH-d4, 500MHz): 7.33-7.39 (m, 4 H), 7.26-7.31 (m, 3H), 6.80 (d, 2.23 Hz, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.62 (dd, 2.24 Hz, 8.56 Hz, 1H), 6.52 (dd, 2.50 Hz, 12.00 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).]
[0109] ７−ジブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール（Ｅ４）]
[0110] ]
[0111] （ａ）１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−２，５−ジメトキシ−ベンゼン
３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（方法２の最初のステップに従って、２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製、１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を含有するプラスチック管に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２９１μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：３）で精製して、表題化合物を得た（９６ｍｇ、８２％）。]
[0112] （ｂ）７−ジブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、２２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、撹拌した７−ジフルオロメチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン（方法２に従って、１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−２，５−ジメトキシ−ベンゼンから調製、１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、ＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）で洗浄し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１９：１）で精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、２３％）。1H NMR(CDCl3, 500MHz): 7.58-7.61 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 2.46 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 3H).]
[0113] ［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル（Ｅ５）]
[0114] ]
[0115] （ａ）［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−イル］−メタノール
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（方法２に従って２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製、５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、混合物を水で希釈した。表題化合物が沈澱し、濾過によってそれを単離した。収率：５０ｍｇ（９４％）。]
[0116] （ｂ）７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−イル］−メタノール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）氷冷溶液に、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２１Ｍ溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応をメタノールの添加によってクエンチし、重炭酸ナトリウム（ｓａｑ）で洗浄し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール３９：１）で精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、４４％）。]
[0117] （ｃ）［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル
シアン化カリウム（３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＮＭＰの３：１混合物（０．５ｍＬ）に懸濁し、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム（ｓａｑ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２とメタノールの４：１混合物で抽出し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール３９：１）で精製して、表題化合物を得た（２ｍｇ、１７％）。ES/MS m/z: 342.2 (M+H), 340 (M-H); 1H NMR: (MeOH-d4, 500MHz): 7.38-7.50 (m, 7H), 6.83 (d, 2.37 Hz, 1H), 6.75 (d, 2.37 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.16 (s, 2H).]
[0118] ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（１−メトキシ−エチル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール（Ｅ６）]
[0119] ]
[0120] （ａ）５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−ベンゾフラン
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスフィニウムブロミドのＴＨＦ（１ｍＬ）中氷冷スラリーに添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌを注意深く添加して反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、相分離装置を通して濾過し、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：２）で精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、８９％）。]
[0121] （ｂ）２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（１−メトキシ−エチル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−ベンゾフラン（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（３４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。ＢＦ３・Ｓ（ＣＨ３）２（１４μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、次いでＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）を添加した。相分離装置を通して濾過した後、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール３９：１）で精製して、表題化合物を得た（２ｍｇ、１５％）。ES/MS m/z: 361.4 (M+H), 359.2 (M-H); 1H NMR: (MeOH-d4, 500MHz): 7.37-7.50 (m, 7H), 6.78 (d, 2.43 Hz, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.69 (d, 2.43 Hz, 1H), 4.91 (q, 6.55 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 1.60 (d, 6.55 Hz, 3H).]
[0122] ７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール（Ｅ７）]
[0123] ]
[0124] （ａ）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（２２０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。ＢＦ３・Ｓ（ＣＨ３）２（５６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、次いでＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）を添加した。相分離装置を通して濾過した後、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール３９：１）で精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、２７％）。]
[0125] （ｂ）７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を４０℃で一晩、プラスチック管で撹拌した。冷却後、メタノールを添加して反応をクエンチし、混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）で洗浄した。相分離装置を通して濾過した後、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１９：１）で精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、３１％）。ES/MS m/z: 353.3 (M+H), 351.3 (M-H); 1H NMR: (MeOH-d4, 500MHz): 7.39-7.51 (m, 7H), 7.18 (t, 55.13 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 2H).]
[0126] ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール（８）]
[0127] ]
[0128] ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−ベンゾフラン（方法６に従って調製、４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（２３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃でＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、５６μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を冷凍庫（−１８℃）で一晩保管した。反応を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）で洗浄し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール３９：１）で精製して、表題化合物を得た（２ｍｇ、５４％）。ES/MS m/z: 329.1 (M+H), 327.2 (M-H); 1H NMR: (MeOH-d4, 500MHz): 7.38-7.50 (m, 7H), 6.97 (dd, 13.37 Hz, 17.76 Hz, 1H), 6.81 (d, 2.52 Hz, 1H), 6.71-6.75 (m, 2H), 6.69 (d, 2.52 Hz, 1H), 6.25 (dd, 1.35 Hz, 17.76 Hz, 1H), 5.52 (dd, 1.35 Hz, 11.37 Hz, 1H).]
[0129] ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−５−オール（Ｅ９）]
[0130] ]
[0131] （ａ）２，６−ジブロモ−４−メトキシ−フェノール
４−メトキシフェノール（５．７２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、０℃に冷却した。Ｂｒ２（４．９７ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３およびＮａＨＳＯ３の水溶液を添加して反応をクエンチした。ガスの発生が止まり、臭素色が消えた時点で、水を添加し、濃厚な黄色がかった沈殿物が形成した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ・Ｈ２Ｏから再結晶して、表題生成物（５．２０ｇ、４０％）を得た。]
[0132] （ｂ）１，３−ジブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンゼン
撹拌した２，６−ジブロモ−４−メトキシ−フェノール（５．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１１．５ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（５０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１３．８ｍＬ、９２．２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（５０ｍＬ）溶液を３０分間で滴加した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン９：１→１：１）で精製して、無色の液体として所望のビスエーテルを得た。]
[0133] （ｃ）１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
撹拌した１，３−ジブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンゼン（３５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（４５５μＬ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＣｕＩ（２２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物をＮ２下、８０℃で３日間撹拌した。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、相分離装置を通して濾過することによって、反応の後処理を行った。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：９→１：１）で精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、１８％）。]
[0134] ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−５−オール
実施例２に記載した最後の４ステップで１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンから表題化合物を調製した。ES/MS m/z: 377.2 (M+H), 375.2 (M-H).]
[0135] ７−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール（Ｅ１０）]
[0136] ]
[0137] （ａ）５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．００ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液、１０．１５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の混合物を氷浴で冷却し、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シランのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を３０分間で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温に温め、さらに１時間撹拌した。相分離装置を通して混合物を濾過し、有機相を蒸発させ、３：１の比で表題化合物および位置異性体５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾールを合わせて定量的収率で得た。]
[0138] （ｂ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（３．３２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２'，４'，６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（３８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．６１ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）、およびプロピオニトリル（６０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で撹拌した。エチニル−トリメチル−シラン（４．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水およびエーテルで希釈し、相を分離し、有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：９→１：０）で精製して、表題化合物を得た（３．１０ｇ、８９％）。]
[0139] （ｃ）５−エチニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−インダゾール（３５７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（２７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、０℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカプラグ５ｇを通して残留物を濾過した。表題化合物（２３５ｍｍｏｌ、８３％）をＣＨ２Ｃｌ２とイソヘキサンの混合物（１：１）で溶出した。]
[0140] （ｄ）７−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
５−（７−フルオロ−５−メトキシ−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（方法２に従って２−フルオロ−４−メトキシ−フェノールおよび最終的に５−エチニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾールから調製、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（８２μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に６℃で、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をその温度で一晩放置した。反応を水でクエンチし、炭酸ナトリウム（ｓａｑ）でｐＨを〜１０に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出、相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール９９：１→１９：１）で精製して、表題化合物を得た（４．３ｍｇ、３０％）。ES/MS m/z: 351.1 (M+1), 349.1 (M-1); 1H NMR(MeOH-d4, 500MHz): 8.09-8.10 (m, 1H), 8.06 (d, 093 Hz, 1H), 7.63 (dd, 1.52 Hz, 8.81 Hz, 1H), 7.58 (dd, 2.83 Hz, 5.04 Hz, 1H), 7.53 (dd, 1.27 Hz, 3.14 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.12 (dd, 1.28 Hz, 5.03 Hz, 1H), 6.69 (d, 2.14 Hz, 1H), 6.61 (dd, 2.14 Hz, 12.05 Hz, 1H).]
[0141] ２−［７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１）]
[0142] ]
[0143] （ａ）２−トリブチルスタンナニル−フラン−３−カルボニトリル
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．３ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．００ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）氷冷溶液に添加した。その溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後、−７８℃に冷却した。フラン−３−カルボニトリル（６１０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。トリブチルスズクロリドのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴加し、混合物を一晩撹拌した。その間に温度を室温まで上昇させる。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｑ）を添加して反応をクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン０：１→１：１）で精製して、表題化合物を得た（９９２ｍｇ、５０％）。]
[0144] （ｂ）３−［７−クロロ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−２−カルボニトリル
７−クロロ−３−ヨード−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン（方法２に従って２−クロロ−４−メトキシ−フェノールから調製、２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニル−フラン−３−カルボニトリル（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を窒素下、マイクロ波バイアルでジオキサン（０．５ｍＬ）と混合した。反応を１３０℃で４０分間、マイクロ波反応器で行った。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｑ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン１：３→１：０）で精製して、表題化合物を得た（１７ｍｇ、７７％）。]
[0145] （ｃ）３−［７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−２−カルボニトリル
３−［７−クロロ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−２−カルボニトリル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）氷冷溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６℃で一晩、撹拌せずに冷蔵庫で保管した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）を添加して反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ１９：１で抽出し、相分離装置を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ１：０→９：１）で精製して、表題化合物を得た（１ｍｇ、６％）。ES/MS m/z: 352 (M+1), 350 (M-1); 1H NMR(MeOH-d4, 500MHz): 7.85 (d, 2.02 Hz, 1H), 7.71 (d, 8.61 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 6.93 (d, 2.00 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H).]
[0146] 下記の手順を用いて、以下の実施例化合物を合成した。]
[0147] ]
[0148] Ｅ１２ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
ES/MS m/z: 323.6 (陽M + H), 321.6 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.66-7.61 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 6.96 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.77 (m, 1H)および2.52 (s, 3H).]
[0149] Ｅ１３ ３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２，５−ジフルオロ−フェニル
ES/MS m/z: 353.7 (陽M + H), 351.7 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 1H)および2.55 (s, 3H).]
[0150] Ｅ１４ ３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−フェニル
ES/MS m/z: 342.7 (陽M + H), 340.7 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.89 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 2H)および2.54 (s, 3H).]
[0151] Ｅ１５ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ｍ−トリル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３−メチル−フェニル
ES/MS m/z: 331.7 (陽M + H), 329.7 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.58 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)および2.38 (s, 3H).]
[0152] Ｅ１６ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−２−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−２−イル
ES/MS m/z: 321.6 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.79 (m, 1H)および2.53 (s, 3H).]
[0153] Ｅ１７ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝ピリジン−３−イル
ES/MS m/z: 318.7 (陰M + H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 8.68 (dd, 1H, J=2.3, 0.9Hz), 8.63 (dd, 1H, J=5.0, 1.7Hz), 7.90 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.78 (m, 1H)および2.55 (s, 3H).]
[0154] Ｅ１８ ２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル
Ｒ６＝２−シアノ−フェニル
ES/MS m/z: 342.3 (陽M + H), 340.2 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.96 (m, 1H), 7.89 (m 1H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.63 (m, 1H)および2.57 (s, 3H).]
[0155] Ｅ１９ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３−ニトロ−フェニル
ES/MS m/z: 362.0 (陽M + H), 360.0 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 8.33 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H, J=7.6, 8.1Hz), 7.50 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 2H)および2.52 (s, 3H).]
[0156] Ｅ２０ ５−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド
Ｒ６＝５−チオフェン−２−カルバルデヒド
ES/MS m/z: 349.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 9.98 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=3.9Hz), 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=3.9Hz), 6.94 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (m, 1H)および2.50 (s, 3H).]
[0157] Ｅ２１ ３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３，５−ジフルオロ−フェニル
ES/MS m/z: 351.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.50 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 2H)および2.50 (s, 3H).]
[0158] Ｅ２２ ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３，５−ジクロロ−フェニル
ES/MS m/z: 383+385 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.52 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 2H)および2.50 (s, 3H).]
[0159] Ｅ２３ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−フェノキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−フェノキシ−フェニル
ES/MS m/z: 407.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.51 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.63 (m, 1H)および2.45 (s, 3H).]
[0160] Ｅ２４ ３−ビフェニル−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝ビフェニル−２イル
ES/MS m/z: 391.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.56 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 3H), 6.75 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.39 (m, 1H)および2.43 (s, 3H).]
[0161] Ｅ２５ ３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−ヒドロキシ−フェニル
ES/MS m/z: 331.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=7.6, 1.6Hz), 7.04 (dd, 1H, J=8.3, 1.0Hz), 6.95 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.48 (m, 1H)および2.48 (s, 3H).]
[0162] Ｅ２６ １−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−エタノン
Ｒ６＝４−アセチル−フェニル
ES/MS m/z: 357.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 8.10 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.71-6.70 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)および2.51 (s, 3H).]
[0163] Ｅ２７ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３−メタンスルホニル−フェニル
ES/MS m/z: 393.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 8.05 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H)および2.51 (s, 3H).]
[0164] Ｅ２８ ３−（３−エチルスルファニル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３−エチルスルファニル−フェニル
ES/MS m/z: 375.0 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.50 (s, 3H)および1.27 (t, 3H, J=7.3Hz).]
[0165] Ｅ２９ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−キノリン−５−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝キノリン−５−イル
ES/MS m/z: (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 8.94 (dd, 1H, J=4.1, 1.6Hz), 8.18 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H, J=8.5, 7.1Hz), 7.66 (dd, 1H, J=7.1, 1.2Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.5, 4.1Hz), 7.33 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 3H), 6.28 (d, 1H, J=2.0Hz)および2.57 (s, 3H).]
[0166] Ｅ３０ １−｛５−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン
Ｒ６＝４−アセチル−チオフェン−２−イル
ES/MS m/z: 363.0 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.90 (d, 1H, J=3.8Hz), 7.60 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J=3.8Hz), 6.92 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 2.57 (s, 3H)および2.49 (s, 3H).]
[0167] Ｅ３１ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−２’，３’−ジヒドロ−［３，５’］ビベンゾフラニル−５−オール
Ｒ６＝１−フェニル−ビニル
ES/MS m/z: 357 (陰 M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.18 (dd, 1H, J=8.2, 2.1Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.83 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.72 (t, 2H, J=7.4Hz), 3.22 (t, 2H, J=7.4Hz)および2.49 (s, 3H).]
[0168] Ｅ３２ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３−トリフルオロメトキシ−フェニル
ES/MS m/z: 399.0 (陰M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.64 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6,71 (m, 2H)および2.50 (s, 3H).]
[0169] Ｅ３３ ３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−フルオロ−ピリジン−３−イル
ES/MS m/z: 334.0 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 8.32 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.57 (m, 1H)および2.52 (s, 3H).]
[0170] Ｅ３４ ３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル
ES/MS m/z: 373.3 (陽 M +H), 371.3 (陰 M - H).]
[0171] Ｅ３５ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
ES/MS m/z: 321.3 (陽 M + H).]
[0172] Ｅ３６ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−フェニル−ビニル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝１−フェニル−ビニル
ES/MS m/z: 343.3 (陽 M + H).]
[0173] Ｅ３７ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝ピリジン−４−イル
ES/MS m/z: 318.3 (陽 M + H).]
[0174] Ｅ３８ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル
ES/MS m/z: 320.4 (陽 M + H).]
[0175] Ｅ３９ ３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル
ES/MS m/z: 336.3 (陽 M + H), 334.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.53 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)および1.99 (s, 3H).]
[0176] Ｅ４０ ３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝５−フルオロ−２−メチル−フェニル
ES/MS m/z: 349.3 (陽 M + H), 347.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.44-7.39 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H, J=9.5, 2.8Hz), 6.82 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)および2.06 (s, 3H).]
[0177] Ｅ４１ ３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル
ES/MS m/z: 361.4 (陽 M + H), 359.4 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J=1.0Hz), 5.45 (d, 1H; J=1.0Hz), 2.50 (s, 3H).]
[0178] Ｅ４２ ３−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝シクロプロピル
ES/MS m/z: 279.4 (陰 M - H).]
[0179] Ｅ４３ ３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル
ES/MS m/z: 365.3 (陽 M + H), 363.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.46 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J=9.1, 2.9Hz), 6.82 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.65 (s, 3H)および2.50 (s, 3H).]
[0180] Ｅ４４ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝１Ｈ−ピロール−２−イル
ES/MS m/z: 306.3 (陽 M + H), 304.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.55 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.29-6.26 (m, 2H)および2.48 (s, 3H).]
[0181] Ｅ４５ ３−フラン−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝フラン−２−イル
ES/MS m/z: 307.3 (陽 M + H), 305.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.67 (t, 1H, J=1.3Hz), 7.64 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J=1.3Hz), 6.94 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 2H)および2.48 (s, 3H).]
[0182] Ｅ４６ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−５−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チアゾール−５−イル
ES/MS m/z: 324.3 (陽 M + H), 322.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 9.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 2H)および2.50 (s, 3H).]
[0183] Ｅ４７ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−メトキシ−チアゾール−４−イル
ES/MS m/z: 354.3 (陽 M + H), 352.2 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.60 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.01 (s, 3H)および2.51 (s, 3H).]
[0184] Ｅ４８ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−２−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チアゾール−２−イル
ES/MS m/z: 324.2 (陽 M + H), 322.2 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 非常に弱い9.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.73 (m, 1H)および2.50 (s, 3H).]
[0185] Ｅ４９ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−イソプロピル−フェニル
ES/MS m/z: 359.3 (陽 M + H), 357.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.54 (dd, 1H, J=7.8, 1.2Hz), 7.47 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=7.5, 1.4Hz), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J=6.9Hz)および1.00 (d, 3H, J=6.9Hz).]
[0186] Ｅ５０ ３−（２−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−エチル−フェニル
ES/MS m/z: 345.3 (陽 M + H), 343.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.46-7.40 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (m, 2H)および0.96 (t, 3H, J07.5Hz).]
[0187] Ｅ５１ （Ｅ）−３−｛２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−アクリロニトリル
Ｒ６＝２−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−フェニル
ES/MS m/z: 368.3 (陽 M + H), 366.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 純粋でない7.64-7.55 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H, J=7.6, 1.4Hz), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H, J=16.6Hz)および2.53 (s, 3H).]
[0188] Ｅ５２ ３−（２−ブトキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−ブトキシ−フェニル
ES/MS m/z: 389.3 (陽 M + H), 387.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H, J=7.4, 1.7Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.06 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.10 (m, 2H)および0.71 (t, 3H, J=7.3Hz).]
[0189] Ｅ５３ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝２−トリフルオロメトキシ−フェニル
ES/MS m/z: 401.3 (陽 M + H), 399.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.62 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.50 (m, 1H)および2.51 (s, 3H).]
[0190] Ｅ５４ ４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド
Ｒ６＝チオフェン−２−カルバルデヒド
ES/MS m/z: 351.3 (陽 M + H), 349.2 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 10.03 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.71 (m, 1H)および2.50 (s, 3H).]
[0191] Ｅ５５ ３−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル
ES/MS m/z: 307.3 (陽 M + H), 305.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.67 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.73-6.65 (m, 2H), 5.85 (dd, 1H, J=16.0, 9.1Hz), 2.53 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 0.85 (m, 2H)および0.57 (m, 2H).]
[0192] Ｅ５６ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝３−メチル−チオフェン−２−イル
ES/MS m/z: 410.3 (陽 M + H), 408.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.54 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.52 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.85 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)および1.99 (s, 3H).]
[0193] Ｅ５７ ２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルバルデヒド
Ｒ６＝チオフェン−２−イル−３−カルバルデヒド
ES/MS m/z: 349.2 (陽 M + H), 347.2 (陰 M - H).]
[0194] Ｅ５８ ２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−チオフェン−２−イル
ES/MS m/z: 410.3 (陽 M + H), 408.3 (陰 M - H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.54 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.52 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.85 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)および1.99 (s, 3H).]
[0195] ]
[0196] Ｅ５９ ７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝フェニル
Ｒ１０＝ブロモメチル
ES/MS m/z: 395.0 + 397.1 (陽M + H), 393.1 + 394.9 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.35-7.47 (m, 7H), 6.80 (d, 2.40 Hz, 1H), 6.70-6.74 (m, 3H), 4.79 (s, 2H).]
[0197] Ｅ６０ ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
Ｒ１０＝シアノ
ES/MS m/z: 344.4 (陽 M + H), 393.1 + 332.2 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.59 (dd, 2.87 Hz, 5.02 Hz, 1 H), 7.52 (dd, 1.30 Hz, 2.87 Hz, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.03 (d, 2.51 Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H)]
[0198] Ｅ６１ ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
Ｒ６＝フェニル， Ｒ１０＝カルバルデヒド
ES/MS m/z: 331.3 (陽 M + H), 329.3 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 10.44 (s, 1H), 3.40-3.51 (m, 7H), 7.21 (d, 2.52 Hz, 1H), 7.06 (d, 2.53 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H)]
[0199] Ｅ６２ ７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝フェニル
Ｒ１０＝クロロ
ES/MS m/z: 337.2 (陽 M + H), 335.3 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.45-7.50 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 5H), 6.80 (d, 2.22 Hz, 1H), 6.71-6.75 (m, 2H), 6.69 (d, 2.22 Hz, 1H).]
[0200] Ｅ６３ ７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
Ｒ１０＝クロロ
ES/MS m/z: 343.2 (陽 M + H), 341.2 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.56 (dd, 2.85 Hz, 5.02 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.11 (dd, 1.25 Hz, 5.00 Hz, 1H), 6.80 (d, 2.25 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H).]
[0201] Ｅ６４ ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
Ｒ６＝チオフェン−３−イル、Ｒ１０＝カルバルデヒド
ES/MS m/z: 337.2 (陽 M + H), 335.2 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 10.45 (s, 1H), 7.59 (dd, 2.97 Hz, 4.88 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H)]
[0202] Ｅ６５ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
Ｒ１０＝ビニル
ES/MS m/z: 335.3 (陽 M + H), 333.2 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.56 (dd, 3.10 Hz, 5.06 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.13 (dd, 1.24 Hz, 5.03 Hz, 1H), 6.96 (dd, 11.25 Hz, 17.77 Hz, 1H), 6.81 (d, 2.36 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 3H), 6.23 (dd, 1.36 Hz, 11.32 Hz), 5.52 (dd, 1.36 Hz, 11.32 Hz, 1H)]
[0203] Ｅ６６ ２−［７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−チオフェン−２−イル
Ｒ１０＝クロロ
ES/MS m/z: 368.2 (陽 M + H), 366.2 (陰 M - H).]
[0204] Ｅ６７ ３−（３−シアノ−フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−フラン−２イル
Ｒ１０＝シアノ
ES/MS m/z: 343.1 (陽 M + H), 341.1 (陰 M - H). 1H NMRMeOH-d4: 7.87 (d, 1.93 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.24 (d, 2.23 Hz, 1H), 7.14 (d, 2.22 Hz, 1H), 6.95 (d, 1.91 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H).]
[0205] Ｅ６８ ２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−フラン−２イル
Ｒ１０＝トリフルオロメチル
ES/MS m/z: 386.1 (陽 M + H), 384.0 (陰 M - H). 1H NMRMeOH-d4: 7.86 (d, 2.21 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.15 (d, 2.24 Hz, 1H), 7.08 (d, 2.30 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H).]
[0206] Ｅ６９ ２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−フラン−２イル
Ｒ＝３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
ES/MS m/z: 350.1 (陽 M + H), 348.1 (陰 M - H). 1H NMRMeOH-d4: 7.84 (d, 2.19 Hz, 1H), 7.30 (dd, 2.05 Hz, 12.06 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.97 (t, 8.78 Hz, 1H), 6.92 (d, 2.21 Hz, 1H), 6.77 (d, 2.21 Hz, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).]
[0207] ]
[0208] Ｅ７０ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ＝４−ヒドロキシフェニル
Ｒ９＝メチル
Ｒ１０＝水素
ES/MS m/z: 317.0 (陽 M + H), 315.1 (陰 M - H). 1H NMRMeOH-d4: 7.34-7.48 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 2.30 (s, 1H).]
[0209] ]
[0210] Ｅ７１ ２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ＝２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
ES/MS m/z: 335.6 (陽 M +H), 333.4 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.34-7.42 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.15 (dd, 6.61 Hz, 11.34 Hz, 1 H), 6.79 (d, 2.21 Hz, 1 H), 6.63-6.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)]
[0211] Ｅ７２ ２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ＝２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
ES/MS m/z: 335.6 (陽 M +H), 333.1 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.33-7.38 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.87 (d, 2.45 Hz, 1H), 6.69 (d, 2.45 Hz, 1H), 6.42 (d, 9.37 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)]
[0212] Ｅ７３ ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ＝３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
ES/MS m/z: 353.3 (陽 M +H), 351.4 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.46-7.51 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.63 (d, 2.27 Hz, 1H), 6.58 (d, 2.27 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)]
[0213] Ｅ７４ ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ＝１Ｈ−インダゾール−５−イル
ES/MS m/z: 341.3 (陽 M +H), 339.1 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 8.04-8.06 (m, 1H),7.97-8.01 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 6H), 6.68 (d, 2.18 Hz, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).]
[0214] Ｅ７５ ２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ＝３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
ES/MS m/z: 353.2 (陽 M + H), 351.3 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.49-7.54 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.07-7.11 (m, 2H), 6.65 (d, 2.28 Hz, 1H), 6.56 (d, 2.28 Hz, 1H)]
[0215] Ｅ７６ ２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ＝３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
ES/MS m/z: 368.9 (陽 M + H), 367.0 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.48-7.54 (m, 2H), 4.41-7.47 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.17 (dd, 2.21 Hz, 11.79 Hz, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 7.57 (d, 2.30 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)]
[0216] ]
[0217] Ｅ７７ ５−（５−メトキシ−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Ｒ＝１Ｈ−インダゾール
Ｒ８＝メトキシ
ES/MS m/z: 355.4 (陽 M + H), 353.2 (陰 M - H). 1H NMRCDCl3: 8.10-8.13 (m, 2H), 7.66 (d, 8.73 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 6H), 6.76-6.79 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)]
[0218] ]
[0219] Ｅ７８ ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
Ｒ＝３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
Ｒ１０＝メチル
ES/MS m/z: 341.3 (陽 M + H), 339.1 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.58 (dd, 3.16 Hz, 4.73 Hz, 1H), 7.48 (dd, 1.28 Hz, 3.16 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.13 (dd, 1.25 Hz, 4.73 Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)]
[0220] Ｅ７９ ２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
Ｒ＝２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
Ｒ１０＝メチル
ES/MS m/z: 341.3 (陽 M + H), 339.1 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.42 (dd, 2.83 Hz, 5.04 Hz, 1H), 7.38 (dd, 1.25 Hz, 2.83 Hz, 1H), 7.30 (t, 8.49 Hz, 1H), 7.03 (dd, 1.26 Hz, 5.04 Hz, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 6.63-6.66 (m, 2H), 6.57 (dd, 2.22 Hz, 11.67 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)]
[0221] Ｅ８０ ２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
Ｒ＝２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
Ｒ１０＝メチル
ES/MS m/z: 359.3 (陽 M + H), 357.1 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.42 (dd, 2.83 Hz, 5.00 Hz, 1H), 7.38 (dd, 1.28 Hz, 2.83 Hz, 1H), 7.05 (dd, 1.28 Hz, 5.00 Hz, 1H), 6.96 (d, 2.50 Hz, 1H), 6.69 (d, 2.50 Hz, 1H), 6.47 (d, 9.27 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)]
[0222] Ｅ８１ ２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール
Ｒ６＝チオフェン−３−イル
Ｒ＝３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
Ｒ１０＝メチル
ES/MS m/z: 373.1 (陰 M - H); 1H NMRMeOH-d4: 7.62 (dd, 2.84 Hz, 5.04 Hz, 1H), 7.50 (dd, 1.27 Hz, 2.84 Hz, 1H), 7.40 (t, 1.87 Hz, 1H), 7.24 (1.93 Hz, 5.04 Hz), 7.14 (dd, 1.27 Hz, 5.04 Hz, 1H), 6.63-6.66 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)]
[0223] Ｅ８２ ２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−フラン−２イル
Ｒ＝３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
Ｒ１０＝メチル
ES/MS m/z: 384.0 (陽 M + H), 382.0 (陰 M - H). 1H NMRMeOH-d4: 7.87 (d, 1.97 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.26 (dd, 2.14 Hz, 11.36 Hz, 1H), 6.94 (d, 1.95 Hz, 1H), 6.79 (d, 2.22 Hz, 1H), 6.72 (d, 2.16 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)]
[0224] Ｅ８３ ２−［７−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル
Ｒ６＝３−シアノ−フラン−２イル
Ｒ＝１Ｈ−インダゾール−５−イル
Ｒ１０＝フルオロ
ES/MS m/z: 360.0 (陽 M + H), 358.1 (陰 M - H). 1H NMRMeOH-d4: 8.12-8.15 (m, 2H), 7.87 (d, 2.19 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.58 (dd, 1.55 Hz, 8.11 Hz, 1H), 6.94 (d, 2.19 Hz, 1H), 6.81 (d, 2.19 Hz, 1H), 6.70 (dd, 2.22 Hz, 12.30 Hz, 1H)]
[0225] 実施例８４
エストロゲン受容体結合アッセイの記載
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）および組換え発現ビオチン化エストロゲン受容体結合ドメインの使用を利用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として設計する。ヒトＥＲα（ＥＲα−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ＃１、ａａ３０１−５９５）およびＥＲβ（ＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ＃１、ａａ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインを、５０μＭのビオチンを添加した２×ＬＢ培地中、２２℃で大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））に産生させる。ＩＰＴＧ誘導（０．５５ｍＭ）の３時間後、７３００×ｇで１５分間遠心することによって細胞を採取し、細胞ペレットを−２０℃で凍結保存する。抽出緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＫＣｌ、４ｍＭＥＤＴＡ、４ｍＭＤＤＴ、および０．１ｍＭＰＭＳＦ）５０ｍＬに懸濁した細胞５ｇを用いて、ＥＲαおよびＥＲβの抽出を行う。細胞懸濁液をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回通し、１５０００×ｇで６０分間遠心する。上清をアリコートし、−７０℃で保存する。]
[0226] ＥＲα−ＬＢＤまたはＥＲβ−ＬＢＤ抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ ＮａｓＭｏＯ４、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰ）で、それぞれαおよびβに関して１：６７６および１：５１７に希釈する。希釈した受容体濃度は９００ｆｍｏｌ／Ｌであるべきである。これらの抽出物を、濃度０．４３ｍｇ／ｍＬ、室温で１時間、ストレプトアビジン被覆ポリビニルトルエンＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とプレインキュベートする。]
[0227] 濃度１５７μＭから３７．５ｐＭの範囲にわたって、試験化合物を評価する。試験化合物原液は、アッセイの試験に望ましい最終濃度の５倍で、１００％ＤＭＳＯで作製されるべきである。３８４ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は２０％となる。試験化合物のアリコート１８μｌをアッセイプレートに加え、その後、プレインキュベートした受容体／ＳＰＡビーズ混合物３５μｌを加え、最後に３ｎＭ ３Ｈ−Ｅ２ ３５μｌを加える。プレートをプラスチックシーラーで覆い、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機において室温で一晩平衡化する。翌朝、プレートを２０００ｒｐｍで５分遠心し、プレートシンチレーションカウンタ、例えばＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０ Ｔｒｉｌｕｘで測定する。]
[0228] 受容体の３［Ｈ］−Ｅ２を置き換えることのできる化合物に関して、ＩＣ５０値（３［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要とされる濃度）を、非線形４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは結合阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ５０は５０％最大結合での阻害剤の濃度であり、Ｓはスロープ係数である）によって求める。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計器は平均ｃｐｍ（１分間当たりのカウント数）値／分を生じ、検出器間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値を生じる。]
実施例

[0229] 実施例１〜８４の化合物は、ＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲でエストロゲン受容体αサブタイプに対して、またはＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲でエストロゲン受容体βサブタイプに対して結合親和性を示す。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、ＯＲＡ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、およびＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成し、前記５、６、または７員環式基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択された１または２個の基で場合により置換されており、Ｒ６は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または環上１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ．Ｃ１〜６アルキル、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルコキシアルキル、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されているＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＳＨ、およびＳＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、ＯＲＡであり、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される］またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を、医薬として許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
請求項2
式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、ＯＲＡ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、およびＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成し、前記５、６、または７員環式基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択された１または２個の基で場合により置換されており、Ｒ６は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または環上１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ．Ｃ１〜６アルキル、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルコキシアルキル、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されているＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＳＨ、およびＳＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、ＯＲＡであり、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ただし（ｉ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９のすべてがメトキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ１０のすべてが水素原子を表す場合、Ｒ６は、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニル以外の基を表し、（ｉｉ）Ｒ３およびＲ８の両方がメトキシ基を表し、Ｒ２がイソプロポキシ基を表し、Ｒ９がヒドロキシまたはイソプロポキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ１０のすべてが水素原子を表す場合、Ｒ６は、３，４，５−トリメトキシフェニル以外の基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ８の両方がメトキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０のすべてが水素原子を表す場合、Ｒ６は、フェニル以外の基を表す］。
請求項3
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物または化合物。
請求項4
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物または化合物。
請求項5
Ｒ３が、ＯＲＡおよびＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、各ＲＢは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物または化合物。
請求項6
Ｒ３が、ヒドロキシ基を表す、請求項５に記載の組成物または化合物。
請求項7
Ｒ４が、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、またはトリハロＣ１〜４アルキルを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物または化合物。
請求項8
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルを表す、請求項７に記載の組成物または化合物。
請求項9
Ｒ３およびＲ４が一緒に、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨ−基を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物または化合物。
請求項10
Ｒ６が、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルケニル、フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、およびＣ５〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ビフェニル、フェニル−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または環上１もしくは２個の置換基で置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、および１から３個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物または化合物。
請求項11
Ｒ６が、芳香族基である、請求項１０に記載の組成物または化合物。
請求項12
Ｒ６が、場合により置換されているフェニルまたはＣ５ヘテロシクリル基である、請求項１０または１１に記載の組成物または化合物。
請求項13
Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物または化合物。
請求項14
Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項１３に記載の組成物または化合物。
請求項15
ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物または化合物。
請求項16
ＲＡが、水素またはＣ１〜４アルキルを表す、請求項１５に記載の化合物または組成物。
請求項17
ＲＡが、Ｃ１〜４アルキルまたは水素を表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され、Ｒ３が、ＯＲＡまたはＮ（ＲＢ）２を表し、各ＲＢは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ４が、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５に関して上述した好ましい基の１つを表すか、またはＲ３およびＲ４が一緒に、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、Ｒ６が、フェニルまたはＣ５ヘテロシクリル基を表し、いずれも非置換であるか、または環上１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、および１から３個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルを表す、請求項１に記載の組成物または請求項２に記載の化合物。
請求項18
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の少なくとも１つが、水素を表し、Ｒ３が、ＯＲＡを表すか、またはＲ３およびＲ４が一緒に、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−基を表し、Ｒ６が、シアノで場合により置換されているフェニルまたはＣ５ヘテロシクリル基を表し、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルを表し、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０の少なくとも１つが、水素である、請求項１７に記載の組成物または化合物。
請求項19
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；７−ジブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（１−メトキシ−エチル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−５−オール；７−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−［７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ｍ−トリル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−２−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；５−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド；３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−フェノキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；３−ビフェニル−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；１−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−エタノン；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−（３−エチルスルファニル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−キノリン−５−イル−ベンゾフラン−５−オール；１−｛５−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−２’，３’−ジヒドロ−［３，５’］ビベンゾフラニル−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−フェニル−ビニル）−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；３−フラン−２−イル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−５−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−２−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；３−（２−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；（Ｅ）−３−｛２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−アクリロニトリル；３−（２−ブトキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド；３−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルバルデヒド；２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル；７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド；７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−３−イル−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール；２−［７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル；３−（３−シアノ−フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−オール；５−（５−メトキシ−７−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−５−オール；２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリル；または２−［７−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フラン−３−カルボニトリルである、請求項２に記載の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩。
請求項20
請求項１９に記載の化合物を、医薬として許容可能な担体と共に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項21
薬剤として使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物または化合物。
請求項22
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防に使用するための、請求項２１に記載の組成物または化合物。
請求項23
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物または化合物の使用。
請求項24
治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物または化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてエストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する方法。
請求項25
エストロゲン受容体活性に関連する疾患もしくは障害に関連する状態を診断するための診断薬としての、標識形態である請求項２から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用、またはエストロゲン受容体のリガンドを同定する方法における参照化合物としての、請求項２から１９のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのような化合物の標識形態の使用。
請求項26
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌から選択される、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の組成物、化合物、方法、または使用。